Genoma de células eucariotas y su lado oscuro

‘El lado oscuro del genoma de células eucariotas’

‘El lado oscuro del genoma de células eucariotas’ por Alexis Mendoza-León.

El biólogo molecular de la UCV, Alexis Mendoza-León, escribe sobre los estudios recientes que demuestran que el llamado ADN basura, gracias a que no codificaba para ninguna proteína, no es desecho y posee funciones reguladoras importante para nuestra existencia.

Estos resultados muestran entre otras cosas, que el 80% de los componentes del genoma humano tiene una función bioquímica.

Además de las secuencias, previamente identificadas, con capacidad de codificación para proteínas.

Se reporta en la región del genoma humano considerado “basura” la existencia de elementos regulatorios como promotores (secuencias involucradas en la iniciación y regulación del proceso de transcripción o síntesis de RNA, por ej. de RNA que darán origen a proteínas), elementos de regulación a distancia (Enhancers) y pequeños transcritos (RNA).

“.., it is clear that we do not gain our undoubted complexity over worms and plants by using many more genes”. David Baltimore. Nature 15 febrero 2001

La cantidad total de material genético (DNA) contenido en el núcleo de una célula eucariota es lo que se denomina Valor C y las unidades de longitud en la que se expresa, por genoma haploide, son pares de bases (pb), kilo bases (kb: 103 pb), megabases (Mb: 106 pb) o gigabases (Gb: 109 pb).

En general, se ha determinado que el tamaño del genoma de células eucariotas es mucho mayor, en la mayoría de los casos en varios órdenes de magnitud, respecto al tamaño del genoma de células procariotas representadas por virus y bacterias.

Entre otras cosas, tendría sentido esperar que el tamaño del genoma estuviese relacionado con la complejidad morfológica del organismo; sin embargo, tal correlación no parece existir y es lo que se ha llamado Paradoja C.1 Ello no parece ser producto de diferencias en el número de genes.

La ausencia de capacidad de codificación para proteínas en la mayor proporción de esta masa de DNA (>90%), al igual que la no definición e identificación de secuencias o elementos regulatorios, llevó a la definición de este exceso de DNA como “basura” (junk DNA).2

Esto nos lleva a la siguiente pregunta: ¿Qué sentido tiene para una célula eucariota, en términos energéticos y evolutivos, mantener una masa de DNA que aparentemente no es funcional pero requiere su síntesis (proceso de replicación del DNA) y mantenimiento?, es de suponer que debe haber buenas razones para mantener este exceso de DNA. Esto es lo que llamaremos el lado “oscuro” del genoma de una célula eucariota.

Si tomamos como ejemplo de un organismo eucariota al humano, nos encontramos que el proyecto genoma mostró claramente que la vasta mayoría del genoma humano no parece tener capacidad de codificación;2 sin embargo, finalizado el proyecto genoma, donde uno de los objetivos fundamentales fue la identificación de genes que codifican proteínas, la interpretación de la información en términos funcionales fue abordada a través del proyecto ENCODE (The Encyclopedia Of DNA Elements).3,4

Los resultados y conclusiones del Proyecto ENCODE han sido presentados, en una serie de artículos y ellos representan uno de los hallazgos más importantes en la biología actual y probablemente en esta primera etapa del siglo XXI.

Estos resultados muestran entre otras cosas, que el 80% de los componentes del genoma humano tiene una función bioquímica. Además de las secuencias, previamente identificadas, con capacidad de codificación para proteínas, se reporta en la región del genoma humano considerado “basura” la existencia de elementos regulatorios como promotores (secuencias involucradas en la iniciación y regulación del proceso de transcripción o síntesis de RNA, por ej. de RNA que darán origen a proteínas), elementos de regulación a distancia (Enhancers) y pequeños transcritos (RNA).

Estos resultados claramente ponen en evidencia que la masa de DNA inicialmente definida como “basura” es totalmente funcional. A nivel de transcripción, se muestran evidencias de que el 75 % del genoma humano es capaz de transcribirse, es decir, es capaz de generar RNA, y algunas observaciones sugieren una redefinición del concepto de gen.

La identificación funcional de elementos de regulación en el lado “oscuro” del genoma humano, que potencialmente pueden establecer una dinámica de redes de control de la expresión genética, es un resultado de suma importancia en términos de una expresión genética diferencial en distintas células del organismo.

En este sentido, distintos tipos celulares podrían mostrar, entre otras cosas, variaciones en los patrones de modificaciones químicas, como por ej. patrones de metilación, modificaciones en histonas (proteínas envueltas en la compactación del DNA), etc., los cuales estarían relacionados con la exposición o cierre de regiones importantes para la acción funcional de otros elementos de regulación como por ej. diversos factores de transcripción.

Si nos planteamos que distintos patrones de estos cambios pueden ocurrir en forma diferencial o combinada en diversos tipos celulares, la expresión genética estaría relacionada con la dinámica en la diversidad de combinaciones de estos elementos de regulación identificados en lo que he llamado el lado “oscuro” del genoma.

¿Cuáles son las implicaciones prácticas de estos hallazgos?. Estudios de asociación genómica en humanos, muestran que variaciones en secuencias de DNA como por ej. cambios simples de nucleótidos (SNPs), afectan caracteres relacionados con distintas enfermedades, ej. cáncer y enfermedades inflamatorias como la enfermedad de Crohn, entre otras; el fenotipo de la enfermedad puede estar asociado a tipos celulares específicos o factores regulatorios de la expresión genética (factor de transcripción) que permiten o no la manifestación de la enfermedad en un individuo.

La mayoría de estos SNPs se localizan en las regiones regulatorias definidas por el Proyecto ENCODE, fuera de la región de codificación de proteínas y pueden variar entre distintos individuos.
En la enfermedad de Crohn, algunos de estos SNPs se sobreponen a la región de enlace de un factor de transcripción (factor GATA) necesario para la expresión del receptor de prostaglandina EP4.5

Una hipótesis interesante de evaluar sería si variantes de estos cambios, en otras palabras distintos SNPs, afectan de manera distinta y específica la región de regulación y por ende modulan los niveles de expresión del receptor influyendo en la susceptibilidad a la enfermedad de Crohn.

En términos médicos, es de vital importancia determinar la dinámica de esta red de regulación para entender como variaciones genéticas, fuera de la región de codificación de genes particulares, afectan caracteres relacionados con fenotipos relevantes, por ej. la susceptibilidad a enfermedades.

La revelación del carácter funcional del lado “oscuro” del genoma humano es de extrema importancia, probablemente extensible al resto de organismos eucariotas.

Finalmente, es importante señalar que un proyecto como ENCODE es una lección de trabajo en equipo; ello solo es posible mediante la interacción multidisciplinaria de equipos de trabajo a nivel internacional, compartiendo sus conocimientos y experiencias para innovar y generar nuevos conocimientos.

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Imagen tomada de ScienceDaily
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